DGP-PGT y enfermedades raras

Diagnóstico genético preimplantacional y enfermedades raras

Las enfermedades raras afectan a 5 de cada 10.000 personas. En conjunto suponen entre el 6% y el 8 % de la población (aprox. 27 millones en Europa, de los cuales 3 millones son españoles) y se manifiestan en cualquier etapa de la vida.
Es necesario que estas enfermedades se conozcan y se invierta en su investigación, no solo para encontrar tratamientos que puedan curarlas y mejorar la calidad de vida de quién las padece, sino para aprender cómo prevenirlas.
Desde la medicina reproductiva tenemos una herramienta para la prevención de un importante número de estas enfermedades, la PGT o DGP, el diagnóstico genético preimplantacional.

¿Qué son las enfermedades raras?

Las enfermedades raras reciben este nombre basado en la baja frecuencia poblacional de cada una de ellas. Según la UE la prevalencia de este conjunto de enfermedades es de 5 afectados por 10.000 habitantes.
En general agrupamos como enfermedades raras a trastornos minoritarios, crónicos, generalmente graves, sobre los que hay escasas opciones terapéuticas.
Muchas de estas enfermedades son altamente incapacitantes y pueden causar deficiencias físicas, psíquicas, sensoriales y, en general, cuadros de afectación múltiple que pueden llevar a la muerte. Existen reconocidas entre 5.000 y 7.000 enfermedades raras distintas a día de hoy, de las cuales el 65 % son graves e invalidantes.
También son llamadas enfermedades huérfanas, ya que si las contamos de forma individual existen muy pocos casos de cada una de estas 7000 enfermedades conocidas, y eso hace que los que las padecen sean «huérfanos», enfermos cuya enfermedad no estudia nadie, no trata nadie y nadie conoce.

¿Cuál es su origen?

Sabemos que el 80% de las enfermedades raras son de origen genético y podemos clasificarlas en estos grupos:

1) Enfermedades monogénicas causadas por una alteración en un gen.

2) Síndromes cromosómicos por alteración en el número o composición de uno o varios cromosomas.

3) Multifactoriales donde entra en juego, además del factor genético, el ambiental.

El 20% de los casos restantes lo comforman las enfermedades infecciosas, inmunológicas y/o proliferativas.

¿Qué son los cromosomas?

La información genética de nuestro organismo está almacenada en nuestro ADN, y éste está empaquetado en unas estructuras que se llaman cromosomas.
La «foto» de nuestros cromosomas es el «cariotipo», prueba que cualquier paciente que acude a las técnicas de reproducción asistida habrá tenido que realizar.
Todos los seres humanos tenemos 46 cromosomas agrupados en parejas de cromosomas (23 parejas). Cuando tenemos un número correcto de cromosomas podemos decir que somos «euploides», cuando hay una alteración en el número o forma de estos cromosomas entonces hablamos de «aneuploidia».

¿Qué son los genes?

Si los cromosomas son los libros que contienen los códigos de la vida podríamos decir que los genes son las recetas o las instrucciones concretas de cada cosa que somos y hacemos.
Los genes son la unidad básica de almacenamiento de la información genética. Estos genes pueden presentar alteraciones, que son las conocidas mutaciones. Estas mutaciones pueden ser insignificantes, pero también pueden provocar enfermedades.
Al tener la información recogida en parejas de cromosomas el ser humano se asegura de tener dos copias de cada gen, así que no siempre el hecho de tener una mutación condiciona padecer sus efectos.
Hay algunas mutaciones que requieren de que las dos copias del mismo gen presenten esa mutación (herencia recesiva) si bien hay otras que con tener una sola copia se van a manifestar (herencia dominante).

¿Qué es el diagnóstico genético preimplantacional?

EL DGP (PGT en inglés) es una técnica que nos permite conocer información genética de los embriones antes de transferirlos al útero de la mujer.
El objetivo de esta técnica es transferir embriones aneuploides o que puedan ser portadores de alguna enfermedad de origen genético.
Existen tres tipos diferentes de DGP/PGT, tal y cómo explicamos en nuestra página web.

¿Cuándo está indicada la PGT-A?

La PGT-A, o screening de aneuploidías, es la técnica de diagnóstico genético preimplantacional más frecuente. La utilizamos cuando existe un riesgo elevado de que el embrión pueda ser portador de alteraciones numéricas de los cromosomas (aneuploidía).
Los casos más frecuentes en los que existe este riesgo elevado son los abortos de repetición, el fallo reproductivo recurrente, las aneuploidías espermáticas y la edad materna superior a los 38 años.

¿Cuándo está indicada la PGT-M?

Si uno de los progenitores es portador de una enfermedad genética de herencia dominante, o ambos son portadores de una enfermedad de herencia recesiva entonces es posible realizar la PGT-M, diagnóstico genético preimplantacional de enfermedades monogénicas.
Un ejemplo habitual es el caso de una familia que tienen un hijo con una enfermedad rara, al realizar una historia genética familiar detectan que los progenitores son portadores de esa enfermedad. En el caso de querer tener más hijos podrían realizar este tipo de análisis para seleccionar los embriones que no padezcan la enfermedad.

¿Cuándo está indicada la PGT-SR?

En algunas ocasiones los progenitores pueden presentar alteraciones en el cariotipo, no por el número de cromosomas, sino por anomalías estructurales, por la forma. Es posible que esa alteración no condicione la vida de esa persona, incluso que haya descubierto la anomalía al hacerse un cariotipo, pero en su descendencia, si afectan a uno o varios genes que no se van a expresar correctamente, pueden provocar enfermedades graves.

¿Es la reproducción asistida una solución para las enfermedades raras?

No, la reproducción asistida, desgraciadamente, no puede prevenir todas las enfermedades raras.
Como hemos visto un 20% de éstas tienen origen no genético, y del resto, las que tienen base genética, no siempre sabemos en qué gen o grupo de genes se localiza el problema.
El hecho de la orfandad de estas enfermedades, en ocasiones, provoca que no se hagan estudios genéticos en la familia, de tal forma que nos encontramos con familias que han tenido varios hijos con la misma enfermedad rara sin que nadie les advirtiese de que ésta era hereditaria.

¿Se pueden hacer la DGP a demanda?

No, en el caso de la DGP-A, es necesario que exista una indicación médica (abortos de repetición edad materna avanzada, etc.)
En el caso de la DGP-M en necesario que la enfermedad que estamos buscando identificar cumpla unas características de gravedad, presentación temprana, y ausencia de curación. En general es necesario presentar el caso a la comisión nacional de reproducción asistida y obtener su visto bueno.

En nuestra familia hay antecedentes de una enfermedad rara y queremos tener hijos ¿Qué debemos hacer?

Lo primero de todo es acudir a un genetista clínico para que os indique los estudios que debéis realizar a nivel familiar, en ocasiones un simple árbol genealógico puede ayudarnos a eliminar la duda.
Una vez identificado el riesgo entonces puede ser necesario acudir a un centro de medicina reproductiva para que nos indique las alternativas reproductivas, en ocasiones puede ser necesario un cambio en alguno de los gametos (donación de óvulos o espermatozoides), en otras podremos hacer diagnóstico preimplantacional.

Referencias

Greco, E., Litwicka, K., Minasi, M. G., Cursio, E., Greco, P. F. & Barillari, P. (2020). Preimplantation Genetic Testing: Where We Are Today. International Journal of Molecular Sciences, 21(12), 4381.
Lal, A., Roudebush, W. E. & Chosed, R. J. (2020). Embryo Biopsy Can Offer More Information Than Just Ploidy Status. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 8.
Marieta, C. O. (2019). La medicina reproductiva del siglo XXI. Revista de Derecho, Empresa y Sociedad (REDS), (14), 59-64.

Doctora Alicia Francos Perez ginecóloga reproducción asistida fertilidad Asturias

Autora: Dra. Alicia Francos Pérez

Triple linea endometrial

La triple línea endometrial

Para conseguir una gestación, tanto en reproducción natural como en las técnicas de reproducción son fundamentales dos elementos. Un buen embrión, y un buen endometrio que lo reciba y lo nutra.
Así pues, durante un tratamiento de reproducción asistida, nuestro objetivo tiene que ser doble. De un lado conseguir los mejores embriones posibles. Y de otro lado colocarlos en un buen endometrio, en las condiciones óptimas de la mujer para que pueda recibirlo.
Muchas mujeres, han escuchado durante los tratamientos que tienen una “línea endometrial muy bonita”. Desde EMBY, queremos explicaros que es lo que significa, y su implicación en la posibilidad de embarazo.

¿Cómo se consigue que el endometrio esté correctamente preparado para recibir a un embrión?

Para conseguir una gestación, el embrión que se genera debe de llegar a un endometrio proliferado y receptivo.
La proliferación endometrial, depende fundamentalmente de un tipo de hormonas, los estrógenos, que son producidos por los folículos en la primera fase del ciclo, o en caso de ciclos sustituidos de criotransferencia o de ovodonación, son aportados por los ginecólogos de la reproducción en forma de pastillas, parches o cremas vaginales. Estos estrógenos hacen engrosar la línea endometrial.
La receptividad endometrial, sin embargo, depende otro tipo de hormonas, los progestágenos. Hormonas también producidas por los folículos ováricos, pero en la segunda fase del ciclo en los ciclos naturales o son administrados exógenamente, una vez conseguido un endometrio proliferado.
Los cambios que producen las hormonas en el endometrio se ven reflejados ecográficamente, lo que permite elegir el momento óptimo para la transferencia embrionaria.

¿Cómo se observan los cambios en el endometrio ecográficamente?

Al inicio de ciclo, cuando la mujer ha tenido la regla, el endometrio se ve en ecografía como una delgada línea hiperecoica (blanca) de 1 a 3 mm.
Posteriormente el influjo de los estrógenos, bien sean naturales o externos hace que la línea endometrial se engruese y adquiera la imagen de triple línea endometrial. En la que se observa tres líneas hiperecogénicas; dos externas y una central y entre medias dos capas hipoecogénicas (más oscuras en la ecografía). Esta imagen ecográfica es lo que conocemos como “triple línea endometrial”.
Posteriormente, por el influjo de los progestágenos, que confieren la receptividad al endometrio, ya no es posible observar estas líneas y el endometrio se observa más homogéneo, aumentando su ecogenicidad (se hace más blanquecino).

¿Cuáles son las imágenes óptimas para realizar la transferencia de embriones?

Las imágenes óptimas que deberíamos observar para indicar y realizar una transferencia embrionaria, son las de un endometrio engrosado con morfología de triple línea antes de iniciar el tratamiento con progestágenos y un endometrio engrosado pero más homogéneo y ecogénico en el momento de la transferencia.

¿Es posible obtener estas imágenes óptimas en todos los ciclos?

A pesar de que tenemos distintos tratamientos para conseguir la proliferación y la receptividad endometrial, cada ciclo y cada paciente es distinta. Y aunque nuestro objetivo sea llevar a la preparación óptima del endometrio y la observación de las imágenes que os hemos descrito, no siempre es posible.

¿Si tengo una imagen de “línea endometrial muy bonita”, voy a conseguir el embarazo seguro?

No, la evolución óptima de la línea endometrial y con ella su imagen ecográfica, hace que las posibilidades de embarazos sean mayores, pero no que se consiga seguro, ya que este depende de otros muchos factores independientes del endometrio.

¿Por el contrario, si no tengo una línea endometrial óptima, no conseguiré el embarazo?

De nuevo la respuesta es no, sabemos que la tasa de gestación es mayor en las mujeres en las que se obtienen estas imágenes, pero en ningún caso la no obtención de ellas nos lleva a no conseguir la gestación. Existen mujeres, que, por patologías previas, e incluso por causas que desconocemos no consiguen líneas endometriales gruesas o con imágenes ecográficas óptimas. En estos casos, la tasa de gestación será menor, pero en ningún caso se puede desechar la posibilidad de intentar una técnica reproductiva por esta razón.

¿Qué podemos hacer cuando la línea endometrial no prolifera correctamente?

Los ginecólogos de la reproducción tenemos diferentes opciones terapéuticas para lograr la mejor proliferación endometrial para cada paciente. Desde sumar distintas vías de administración de estrógenos, AAS, vasodilatadores… y la más moderna terapia con plasma rico en factores de crecimiento instilados en el endometrio. Todo ello con el objetivo de mejorar todo lo posible las posibilidades de nuestras pacientes para lograr la tan ansiada gestación.

Referencias

Wu, H., Zhou, P., Lin, X., Wang, S., & Zhang, S. (2021). Endometrial preparation for frozen–thawed embryo transfer cycles: a systematic review and network meta-analysis. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 38(8), 1913-1926.
Wu, H., Zhou, P., Lin, X., Wang, S., & Zhang, S. (2021). Endometrial preparation for frozen–thawed embryo transfer cycles: a systematic review and network meta-analysis. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 38(8), 1913-1926.

Autora: Dra. Alicia Francos Pérez

qué es el sangrado de implantación

¿Qué es el sangrado de implantación

Después de una transferencia de embriones o de una inseminación artificial, durante la beta espera, las mujeres suelen estar muy alerta a cualquier signo o síntoma que dé pistas sobre el estado de la gestación.
El sangrado de implantación es uno de esos signos, aunque la aparición de un sangrado en esos momentos de la espera puede suponer un motivo de preocupación, ¿significa que estoy embarazada? ¿me ha venido la regla? ¿será un aborto?

¿Qué es el sangrado de implantación?

Un sangrado, en cualquier momento de la gestación, supone un motivo de preocupación para la mujer gestante, si bien no siempre impliquen un riesgo para el embarazo. El sangrado de implantación, también llamado “falsa regla”, aparece en 3 de cada 10 embarazos. Consiste en un sangrado leve o incluso manchado que aparece entre las dos primeras semanas después de la fecundación.
Durante el fenómeno de la implantación el embrión, bien se haya formado en las trompas después de una inseminación o bien si es depositado en el útero en una transferencia de embriones, toma contacto con el endometrio. Entonces se producen una serie de fenómenos que facilitan o dificultan la implantación. Uno de estos es la anidación, con la que el embrión, podríamos decir que, se hace hueco en el endometrio.
El endometrio, en ese momento del ciclo, está muy vascularizado y esa anidación puede provocar erosiones en la capa superior, facilitando que salga sangre a la cavidad uterina.

Cómo reconocer el sangrado de implantación

Como ya habíamos dicho este sangrado puede confundirse con la regla, cuando realmente es un signo precoz de embarazo. Este hecho puede generar mucha preocupación y ansiedad a la mujer. Por ese motivo es importante saber las diferencias que presenta cn la regla.
Las características de este sangrado que le van a diferenciar de la regla son las siguientes:

No presenta coágulos

Puedes ser rosado suave o color oscuro, similar al aspecto del final de la regla.

En algunos casos dura entre 1 o 2 días, mientras que en otras mujeres apenas dura unas horas o minutos.

Generalmente no es doloroso, aunque pueden aparecer algunas molestias similares a la regla, pero nunca dolor intenso.

¿Es peligroso?¿Afecta al embarazo?

No, no lo es. Este sangrado es un proceso normal y fisiológico que sucede por la implantación del embrión de forma natural.
El hecho de presentar sangrado de implantación no indica que nos encontremos ante un embarazo de riesgo o que el pronóstico del embarazo sea mejor o peor, tampoco nos señala la existencia de amenazas de aborto.

Si tengo un sangrado después de la inseminación o transferencia, ¿estoy embarazada?

No, es un signo inespecífico, pero si aparece un pequeño sangrado en la semana posterior a la transferencia de embriones, y si ves que presentas otros síntomas habituales de la gestación, tensión mamaria, náuseas, cansancio… pues puedes hacerte ilusiones.
Cuando estamos en el contexto de un tratamiento de reproducción asistida no recomendamos adelantar la realización del test de gestación a la fecha que te hayan indicado en la clínica, ya que puede haber falsos negativos.

Referencias

Evans A.. (2017). Manual de obstetricia (8th ed). Lippincott williams and wilkins.

Autora: Dra. Alicia Francos Pérez

Fertilidad tras un cáncer de cervix

Fertilidad tras un cáncer cervical

En los últimos años hemos aprendido mucho sobre el cáncer cervical. Ahora sabemos, que el tipo de carcinoma más frecuente tiene su origen en la infección de las células del cuello por el virus del papiloma humano.
Esta infección puede curarse sola, o dar lugar a alteraciones en las células, las lesiones premalignas de cérvix, que, a la larga, pueden dar lugar a un carcinoma que afecta al cuello, e incluso a lugares lejanos a él formando metástasis.
Obviamente, lo fundamental es la prevención por medio de sistemas de cribado, pero ¿Qué ocurre si la lesión ya está establecida y ha de realizarse el tratamiento? ¿Cómo afecta esto a la fertilidad y a los posibles tratamientos de reproducción posteriores?

Me han diagnosticado una lesión premaligna de cérvix. ¿Debo preocuparme por mi fertilidad posterior?

Las lesiones premalignas de cérvix pueden ser de diferentes grados. Si son de bajo grado, el tratamiento en general es expectante, y no tendría porque influir en la fertilidad posterior.

Si la lesión es de alto grado, lo más probable, es que tu ginecólogo te indique una conización. Consiste en una pequeña intervención en la que se elimina una parte del cervix para retirar la lesión.
Esta intervención no suele dar problemas posteriores, aunque en algunas ocasiones puede producir una estenosis (estrechamiento) en el canal cervical.

En general esta estenosis no afecta a los espermatozoides que debido a su pequeño tamaño pueden pasar incluso por espacios pequeños.

Si existe esta estenosis y la mujer necesitase un tratamiento de reproducción, inseminación o fecundación in vitro, será necesario canalizar el cuello del útero para dejar espermatozoides o embriones en el útero.

Es posible que la cánula que utilizamos para introducirlos no puede pasar y el canal ha de ser dilatado.
Para solucionarlo se realiza una cervicohisteroscopia, en la que la mujer está dormida, y el ginecólogo por medio de un histeroscópico va dilatando y abriendo el camino para que posteriormente la cánula de inseminación o de transferencia, pueda ser introducida.

Me han diagnosticado un cáncer de cuello ¿Debo preocuparme por mi fertilidad posterior?

Obviamente en el momento del diagnóstico de un cáncer, la máxima preocupación es la curación de éste. Pero los avances en el tratamiento de esta enfermedad, han hecho que el pronóstico a la larga sea bueno, si es diagnosticado en estadios iniciales y por lo tanto en unos años, la mujer podría gestar.
Por ese motivo, si el oncólogo ha indicado quimio o radioterapia y la mujer tiene deseo de gestar después del tratamiento, ha de ser remitida cuanto antes, y siempre antes de empezar el tratamiento, a un ginecólogo especialista en reproducción, para que valore la posibilidad de vitrificar ovocitos cuanto antes, para no interferir en el tratamiento oncológico.

Otra consecuencia que puede producirse, ya tras el tratamiento del carcinoma de cérvix, es que, según el estadio de este, puede no ser suficiente realizar una conización, si no que debe eliminarse todo el cuello del útero.
En estos casos, si la paciente necesita realizar una fecundación in vitro, no tendremos el canal cervical como elemento de paso para la cánula de transferencia para colocar el embrión en el útero, por lo que habrá que hacer una transferencia transmiometrial de embriones.
Esta técnica es compleja y prácticamente es experimental, en los estudios que hay publicados los resultados no suelen ser buenos, necesitando tratar a muchas pacientes con esta técnica para que alguna consiga un embarazo a término.
Por último, si el tratamiento ha llevado a eliminar todo el útero de la paciente, la única opción para ser madre sería la subrogación uterina con ovocitos propios. Esta opción actualmente no es legal en nuestro país, por lo que la paciente que se encuentre en esta situación debe de valorar diferentes opciones legales para conseguir su deseo reproductivo.

Referencias

Donnez, J. (2020). An update on uterine cervix pathologies related to infertility. Fertility and Sterility, 113(4), 683-684.
Nezhat, C., Roman, R. A., Rambhatla, A., & Nezhat, F. (2020). Reproductive and oncologic outcomes after fertility-sparing surgery for early stage cervical cancer: a systematic review. Fertility and Sterility, 113(4), 685-703.

Autora: Dra. Alicia Francos Pérez

Cáncer de cervix y fertilidad

Cáncer de cérvix y fertilidad

En muchas ocasiones en las consultas de reproducción asistida se da importancia a la genética, a los gametos, embriones y a las hormonas. Y sin embargo se olvidan cosas básicas de ginecológica que son fundamentales para el final óptimo de la deseada gestación.
En EMBY no nos olvidamos de la importancia de los cribados sanitarios poblacionales que deben de tener realizados nuestras pacientes, y queremos aprovechar el mes del cáncer de cervix (cuello de útero) para concienciar de la importancia de su diagnostico temprano y su importancia en la fertilidad.

¿Es importante hacerse una revisión ginecológica antes de intentar embarazo?

Si, lo es. El aparato que va a nutrir, albergar y proteger la gestación es el útero. Cualquier patología que lo afecte puede influir negativamente en la gestación. Según su gravedad lo hará de una forma más o menos importante. Miomas uterinos, pólipos, malformaciones, adenomiosis… tienen un efecto negativo en el desarrollo de la gestación. Por lo que su diagnostico y tratamiento previo mejorarán el pronóstico del embarazo.
En el caso del cuello del útero, antes de buscar una gestación debemos cerciorarnos de que no presenta lesiones premalignas, o malignas que puedan complicar a posteriori la gestación.

Prevención del cáncer de cervix

El cuello del útero es la parte más inferior del útero. Su función reproductiva es doble. De un lado dejar pasar los espermatozoides hacia la cavidad uterina en su camino a las trompas y en segundo lugar permitir la salida del claustro materno al feto durante el parto.
Sabemos que la infección por el virus del papiloma humano comienza unos cambios en las células del cuello del útero que se definen como premalignos. Pero si no son tratados o controlados hasta su desaparición, estos primeros cambios pueden dar lugar a lesiones malignas que inicialmente se limitan al cuello del útero, pero en estadios más avanzados pueden incluso dar lugar a metástasis en órganos lejanos.

¿Qué síntomas da el cáncer de cervix?

Hasta que se alcanzan los estadios más avanzados de la enfermedad la mujer puede no notar ningún síntoma. En el caso de aparecer, el síntoma más frecuente es el sangrado vaginal fuera del periodo menstrual.
Por eso es muy importante realizarse el cribado del cáncer de cuello de útero, cuyo objetivo es encontrar estas lesiones en estadios iniciales para que no lleguen a dar lugar a un cáncer establecido.
Obviamente, si esto ocurre siempre será mejor diagnosticar este tipo de lesiones ya sean premalignas o malignas cuando la mujer no esté todavía embarazada.
Ya que las pruebas para completar el diagnóstico o procedimientos terapéuticos, ya sean quirúrgicos o de radio y quimioterapia, hay que realizarlos cuando la mujer no está aún embarazada, puesto que estos tratamientos pueden dañar a la gestación.
En el caso de que la gestación ya sea un hecho y se decida demorar el diagnóstico o el tratamiento, por miedo a dañarla, puede empeorar un pronóstico que inicialmente podría no haber sido tan importante.

Nuestra recomendación

Desde EMBY queremos recalcar la importancia de tener completado un correcto cribado de cáncer de cuello de útero antes de intentar gestación, tanto de forma natural, como por medio de la reproducción asistida.
El objetivo es que la gestación que obtengamos no tenga que correr riesgos innecesarios por no haber realizado pruebas sencillas antes de llegar a ella.

Referencias

Donnez, J. (2020). An update on uterine cervix pathologies related to infertility. Fertility and Sterility, 113(4), 683-684.
Nezhat, C., Roman, R. A., Rambhatla, A., & Nezhat, F. (2020). Reproductive and oncologic outcomes after fertility-sparing surgery for early stage cervical cancer: a systematic review. Fertility and Sterility, 113(4), 685-703.